一本关于抗生素与细菌的书

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为什么现在的孩子越来越高、越来越胖？为什么青少年糖尿病越来越多、发病年龄越来越小？为什么越来越多的现代人患上了哮喘、过敏性鼻炎以及五花八门的食物过敏？种种“现代疾病”背后是否有一个共同的“罪魁祸首”？

美国总统顾问马丁·布莱泽的盛世危言

豆瓣：https://read.douban.com/ebook/56217423/

作品目录
致中国读者
推荐序　“血脉”与“菌脉”
第一章　现代疾病
第二章　我们的微生物地球
第三章　人类微生物群系

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在病原体--特效药的语境中，容易让人误解细菌都是有害的，抗生素是好东西。

局部摘录这本书的序：

　“血脉”与“菌脉”
母亲是伟大的，因为，我们从妈妈那里得到的不仅仅是一半的
染色体和线粒体里面的遗传物质，更有充满浓浓爱意的血液。出生
以前，我们通过脐带得到妈妈血液提供的营养，出生以后，我们是
带着妈妈给我们造好的有着各种保护性抗体的血液面对陌生的世
界。所谓“血脉”相连，不仅仅是指一个家族的遗传基因在世代之
间的永世续传，也需要包括母亲的血液向后代的传递。
不过，如果你认为母亲的血液只要把充满了保护性的抗体传给
后代，就可以保证自己的孩子健康，你可就大错特错了。因为，
在“血脉”之外，母亲传给孩子的还有一种可以称之为“菌脉”的
东西，它们就是由母亲直接传给刚出生的孩子的友好细菌，没有了
它们，后代的健康将会遇上巨大的风险。
原来，我们每个人的身体里，特别是肠道里，生活着大量的多
种多样的微生物，主要是细菌。它们的细胞数量可以有我们自身细
胞的10倍之多，而它们编码的基因数量可以是我们自身基因数量的
10～100倍。因为有这么多的细菌生活在我们的身体里，所以，
1958年的诺贝尔奖获得者里德伯格把人体称为“超级生物体”。

这些细菌大部分是友好的，可以帮助我们抵抗病菌的入侵，可以帮助
我们消化食物，可以给我们合成维生素等必需的营养素，可以调节
我们的免疫系统帮助我们战胜癌细胞，等等。因此，没有了和我们
朝夕相处的友好细菌，或者，菌群出现了结构失调，一些可以产生
毒素的有害细菌占了上风，本来应该是健康伙伴的菌群就成了让人
健康受损甚至罹病的罪魁祸首。

超级生物体的构建非一日之功。我们在母亲子宫里时是没有这
些细菌的，它们是我们出生以后才开始大量进入我们的身体，慢慢
学会与我们的免疫系统和平共处，最后成为一个像热带雨林一样的
复杂的生态系统，终身陪伴着我们。

新生儿的肠道营养丰富，是一片非常肥沃的土壤，这时候，免
疫系统也还没有发育，因此，谁先进去，谁就会先定居，先繁荣起
来。另外，新生儿的肠道是开放的，氧气很多，这样的环境是不利
于大部分友好细菌的，因为它们是所谓的“专性厌氧菌”，根本见
不得氧气，一遇到氧气就死掉了。而很多病菌是不害怕氧气的，因
此，如果它们先进入肠道就麻烦了。

乳酸杆菌和双歧杆菌可以被看作是“先锋细菌”，因为，它们
不害怕新生儿肠道里的氧气的毒害。这些细菌能产生很多的乳酸和
乙酸，让肠道变酸，不利于病菌的生长。因此，它们还可以被看作
是“基础物种”，像森林里的大树一样，它们长得很多了以后，会
创造一个独特的环境，让“森林”里喜欢这种环境的植物和动物长
起来，而乱七八糟的物种就长不起来了，“森林”就能长久地维持
下去。
如果这些作为“先锋物种”和“基础物种”的友好细菌没有进
入新生儿肠道，或者，进入以后被抗生素消灭了，结果最先定居的
成了病菌的话，肠道里的生态系统的构建就会遇到大麻烦。以后，
进来的细菌很多可能都是有害无益的种类，它们可以扰乱我们的免
疫系统，令孩子过敏，它们也可能产生神经毒素、致癌物质等有害
的物质，增加孩子罹患神经、精神疾病甚至癌症的风险。

随着这十几年对人体共生微生物研究的不断深入，新生儿早期
菌群建立对孩子一生健康的影响已经看得越来越清楚了。母亲在生
产前后几个小时之内通过产道和母乳传给孩子的最早的友好细菌对
于保证孩子建立健康的菌群是至关重要的。由于这些细菌是世世代
代通过母亲传给孩子的，一直与这个家族在一起共同演化，维护大
家的健康，因此，在“血脉”相传之外，把这友好细菌的“菌
脉”传给孩子，对于一个家族世世代代的健康是非常关键的！

马丁·布莱泽博士是国际人体微生物组研究领域的一位顶尖科
学家，我有幸在国际人体微生物组计划启动的早年就与他相识。他
写的《消失的微生物》这本书，就是用自己的科研成果和亲身经历
告诉大家，“抗生素”如何与“剖宫产”和“奶瓶喂养”一起作为
三把利剑，正在生生地把无数家族世代延续的“菌脉”拦腰砍断，

让无数的孩子的身体健康暴露在过敏、风湿、自闭症、糖尿病、癌
症等多种疾病的高风险之下！

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Antibiotics and the gut microbiota
抗生素和肠道微生物群
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25271726/（美国国家生物信息中心图书馆）
论文摘要：


Antibiotics have been a cornerstone of innovation in the fields of public health, agriculture, and medicine. However, recent studies have shed new light on the collateral damage they impart on the indigenous host-associated communities. These drugs have been found to alter the taxonomic, genomic, and functional capacity of the human gut microbiota, with effects that are rapid and sometimes persistent. Broad-spectrum antibiotics reduce bacterial diversity while expanding and collapsing membership of specific indigenous taxa. Furthermore, antibiotic treatment selects for resistant bacteria, increases opportunities for horizontal gene transfer, and enables intrusion of pathogenic organisms through depletion of occupied natural niches, with profound implications for the emergence of resistance. Because these pervasive alterations can be viewed as an uncoupling of mutualistic host-microbe relationships, it is valuable to reconsider antimicrobial therapies in the context of an ecological framework. Understanding the biology of competitive exclusion, interspecies protection, and gene flow of adaptive functions in the gut environment may inform the design of new strategies that treat infections while preserving the ecology of our beneficial constituents.

抗生素一直是公共卫生、农业和医学领域创新的基石。然而，最近的研究对它们对与宿主有关的土著社区造成的附带损害有了新的认识。这些药物已被发现改变人类肠道微生物群的分类、基因组和功能能力，其作用是迅速的，有时是持久的。广谱抗生素减少了细菌的多样性，同时扩大和瓦解了特定土著分类群的成员。此外，抗生素治疗选择耐药细菌，增加水平基因转移的机会，并通过耗尽占据的自然生态位使病原微生物入侵，对耐药性的出现具有深远的影响。因为这些普遍的改变可以被看作是相互共生的宿主-微生物关系的解偶联，所以在生态框架的背景下重新考虑抗菌治疗是有价值的。了解竞争排斥的生物学、种间保护和肠道环境中适应性功能的基因流，有助于设计治疗感染的新策略，同时保护有益成分的生态。

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这篇文章在jci上可以找到： https://www.jci.org/articles/view/72333

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下面是百度机翻：

自从20世纪40年代抗生素被发现并投入商业生产以来，抗生素对肠道本土微生物的影响一直是广泛研究的主题。然而，几乎所有这项工作都涉及到个别抗生素对实验室培养的个别菌株的影响，或对从接触抗生素的宿主培养的特定种类的细菌的影响。此外，这些研究大多采用了相对高浓度的这些药物，与它们在自然发生的微生物群落中的典型浓度相比，并侧重于致病细菌种类。因此，我们对抗生素作用的大部分理解都偏向于杀死机制和特定的耐药基因型和表型，这是因为肠道微生物群的一个狭窄的亚群与社区的其他部分隔离开来。

在过去的十年左右，抗生素和肠道微生物群的研究已经采取了一个更加生态和全系统的观点。生态学原理和分子方法现在是研究实验室和临床工作场所的突出特点。随着微生物群落及其局部生态系统已成为一个研究单元，我们在此回顾了最近研究抗生素对人类肠道细菌群落影响的工作，强调了耐药基因横向转移的意义。


抗生素耐药基因在当今自然环境中普遍存在。这在一定程度上反映了人类在过去70年中广泛使用大量抗生素，以及这种使用所产生的强大的选择压力，包括耐药微生物的传播。然而，抗性基因本身是古老的。已从不列颠哥伦比亚省北部30000年前的永冻层沉积物中恢复了预测编码β-内酰胺酶、四环素抗性决定因子TetM和万古霉素抗性蛋白质的DNA序列（1）。尽管这些序列与目前的抗性基因相关，但它们之间存在显著差异。但至少在一个病例（VanA连接酶）中，该基因表达了一种具有预期功能的蛋白质。从古老的、受保护的地点发现的细菌分离物，包括一个据称被隔离了400多万年的地点（2），已经显示出对多种药物的耐药性。早在现代人类使用相关抗生素之前，这些基因就已经存在，这有力地表明，这些抗生素在环境中广泛分布，耐药基因至少已经流传了几千年。现代大剂量抗生素的使用丰富了耐药基因，从宿主生态学的角度来看，可能导致肠道微生物群和人类宿主之间长期进化的互惠关系脱钩（3，4）。

低浓度的抗生素被认为存在于自然环境中，如土壤中，会引起非致命性反应，导致生理和行为的改变（5-7）；因此，抗生素和在高浓度下表现出生长抑制特性的多种小分子可能在很久以前就进化成了种间信号分子。这些分子介导物种间的相互作用，形成自然发生的微生物群落的结构并赋予其稳定性。肠道共生细菌产生的小分子和潜在抗生素的多样性和数量几乎肯定远远超过以前的认识。“基因组挖掘”方法已经揭示了许多来自环境和共生细菌的新的、有效的小分子，包括一些新的肽基核苷抗生素（8，9）。随着探索性生物信息学工具和表达筛选技术的发展，先前研究的菌株产生了新的具有重大意义的抗菌分子（10，11）；先前的筛选工作未能确定这些分子，很大程度上是因为它们在常规实验室生长条件下没有表达（12）。

几十年来，人们进行了各种各样的研究，以确定抗生素对肠道细菌群落中特定菌株和物种的影响以及耐药性的出现。近年来，人们开始致力于研究抗生素对粪便微生物群的整体分类组成以及抗生素耐药基因的丰度和多样性的影响。对临床相关的、社区范围内肠道微生物群特性和宿主反应的影响仍然相对被忽视。然而，抗生素对肠道影响的最早描述特征之一是定植抗性的丧失（即“竞争排斥”的丧失，参考文献）。13, 14). 这种损失表现为抗生素治疗后沙门氏菌更容易定植和致病。无论是资源竞争还是直接干扰竞争，都在完整的微生物群落对病原体定殖的抵抗中发挥作用。间接因素包括多种先天免疫反应途径和效应分子的诱导（15）。抗生素充分破坏了群落结构，导致资源和物种相互作用的大规模干扰。最近在小鼠身上的研究表明，抗生素导致肠道中宿主来源的游离唾液酸含量增加，然后机会性病原体（如鼠伤寒沙门氏菌和艰难梭菌）可以利用这些唾液酸来促进它们的生长（16）。

一般来说，抗生素对肠道群落分类组成影响的研究发现，细菌多样性水平降低，某些分类群的相对丰度出现定型下降和扩展，大多数个体出现一定程度的恢复，但其他个体出现持续影响，抗生素和个体宿主特异性效应。对厌氧菌具有强而广泛活性的抗生素，例如克林霉素，通常对肠道菌群组成产生最持久的影响（17-19）。雅各布森研究了七天的克拉霉素、甲硝唑和奥美拉唑对咽部和粪便分类组成的影响，发现了广泛的分类组成影响，在某些情况下迅速但仅部分恢复，并在暴露后至少四年持续影响（20）。
环丙沙星对标准培养厌氧菌的活性相对较小，对肠道微生物群的组成有着深远的影响。Dethlefsen等人发现，5天的环丙沙星影响了肠道中约三分之一细菌类群的丰度，并在最初接触的几天内降低了分类丰富度（21）。人类受试者中的一些反应是保守的（例如细菌多样性的突然减少和许多反刍动物科的消耗），而其他反应是个体化的（例如每次接触环丙沙星后群落组成恢复的程度或时间）。在大多数情况下，暴露后4周几乎完全恢复，尽管某些成分影响持续了6个月。这些受试者没有任何症状或体征，表明微生物群中功能冗余的重要性（22）。在第一次接触环丙沙星六个月后，第二次接触相同的环丙沙星会引起类似的急性反应，但在某些情况下与不完全恢复有关（23）。正如生态学家在其他生态系统中指出的那样，复合（如抗生素）干扰会导致“生态惊喜”（24）。

正在努力探索抗生素对其他微生物群相关宿主表型的影响。Cho等人已经证明，小鼠在生命早期暴露于亚治疗剂量的抗生素，除了改变肠道微生物群的组成外，还增加了总的和相对的体脂肪质量、骨密度和短链脂肪酸的肠道微生物群产生，并改变了肝脂肪酸代谢（25）。这些影响是否以及在多大程度上发生在儿童身上，以及这些影响在多大程度上依赖于其他微生物、宿主和环境因素还有待观察。

抗生素对肠道菌群结构的普遍影响与它们对肠道微生物群落的基因组容量的改变是平行的。在实验室中用抗生素治疗细菌群可选择并丰富耐药菌株和物种（26，27），对体内抗生素和耐药性的研究虽然还处于初级阶段，但也产生了类似的结果（图1）。在jakobson的研究中，使用含克拉霉素的联合抗生素方案治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡的患者在疗程结束后，ermB耐药基因（编码大环内酯类靶点修饰RNA甲基化酶）立即增加1000倍。尽管受试者在整个研究过程中没有接受额外的抗生素治疗，但他们的肠道微生物群在四年后仍然具有相当水平的耐药基因（20）。亚治疗剂量似乎也导致耐药基因的富集。在猪饲料中使用ASP40促生长抗生素（金霉素、磺胺二甲嘧啶和青霉素的混合物）仅暴露3天后，多重耐药基因的丰度和多样性显著增加。对饲料来源中不存在的药物产生耐药性的基因（如氨基糖苷类耐药性基因）也得到了丰富，为抗生素在促进共生微生物对不相关药物产生耐药性方面的作用提供了证据（28）。

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