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发表于 2020-1-31 03:29 | 显示全部楼层 |阅读模式

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新型冠状病毒感染的肺炎在中国武汉的早期传播动力学

作者列表。
李群,医学博士, 关旭华博士 吴鹏博士 王小野,MPH, 周蕾,医学博士, 童叶青博士 任瑞琪,医学博士, 梁凯诗(Kathy SM Leung),博士 刘家Y博士 黄洁仪博士 邢学森博士 向念娟,医学博士, 等。

背景
新的冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎(NCIP)的最初病例发生在中国湖北省武汉市,于2019年12月和2020年1月发生。我们分析了武汉市前425例确诊病例的数据,以确定其流行病学特征。 NCIP。

方法
我们收集了截至2020年1月22日已报告的实验室确诊NCIP病例的人口统计学特征,接触史和疾病时间表的信息。我们描述了病例的特征并估算了主要的流行病学时延分布。在指数增长的早期,我们估计了疫情的倍增时间和基本生殖数。

结果
在前425名确诊NCIP的患者中,中位年龄为59岁,男性为56%。到2020年1月1日之前发病的大多数病例(55%)与华南海产品批发市场有关,而随后的病例为8.6%。平均潜伏期为5.2天(95%置信区间[CI]为4.1至7.0),分布的第95个百分位数为12.5天。在早期阶段,该流行病每7.4天增加一倍。平均连续间隔为7.5天(95%CI,5.3至19),基本生殖数估计为2.2(95%CI,1.4至3.9)。

结论
根据这些信息,有证据表明自2019年12月中以来在亲密接触者之间已经发生了人与人之间的传播。如果在其他地方应用类似的动态,则将需要做出很大的努力来减少传播,以控制暴发。应在有危险的人群中采取预防或减少传播的措施。(由中国科学技术部等资助)


自2019年12月以来,在中国中部一个拥有1100万人口的大城市武汉,发现了越来越多的新型冠状病毒(2019-nCoV)感染性肺炎(NCIP)病例。1-3在2019年12月29日,报告的前4例均与当地华南海鲜批发市场有关,由当地医院使用随后建立的“病因不明肺炎”监测机制确定目的是及时发现新的病原体,例如2019-nCoV。4最近几天,在中国其他城市和世界上十几个国家中也发现了感染。5 在此,我们对武汉市首批425例实验室确诊病例的数据进行了分析,以描述NCIP的流行病学特征和传播动态。

方法
数据来源
最早的病例是通过“病因不明的肺炎”监测机制确定的。4病因不明的肺炎定义为没有满足以下条件的致病性病原体:发烧(≥38°C),肺炎的影像学证据,白细胞计数低或正常或淋巴细胞计数低,且无症状改善遵循标准临床指导原则进行3至5天的抗菌治疗后。为了识别肺炎病例,并努力提高早期发现的敏感性,我们制定了量身定制的监测方案,以使用以下病例定义在2020年1月3日识别出潜在病例。1个一旦发现可疑病例,由中国疾病预防控制中心(CDC),省级,地方市级疾控中心和县级疾控中心组成的联合现场流行病学小组将被告知开展详细的现场调查并收集呼吸道标本。中国疾病预防控制中心国家病毒性疾病预防控制研究所的中央集中测试。由中国疾控中心和地方疾控中心工作人员组成的联合团队对所有疑似和确诊的2019-nCoV病例进行了详细的现场调查。

通过采访受感染者,亲戚,近亲和医护人员,将数据收集到标准化表格中。我们收集了有关疾病发作日期,访问临床机构,住院和临床结果的信息。通过访谈和现场报告收集了流行病学数据。研究人员在必要时与每位感染患者及其亲属进行了访谈,以确定发病前两周的接触史,包括接触野生动物的日期,时间,频率和方式,尤其是华南地区据称可获得的野生动物。武汉的海鲜批发市场,或暴露于任何相关环境下,例如特定市场或其他潮湿市场。还包括有关与具有类似症状的其他人接触的信息。在田野调查中收集的所有流行病学信息,包括接触史,事件时间表和紧密联系者身份,均与来自多个来源的信息进行了交叉核对。还调查了患者在疾病发作前两周曾去过的家庭和地方,以评估可能的动物和环境暴露。数据一式两份输入中央数据库,并通过EpiData软件(EpiData Association)进行验证。还调查了患者在疾病发作前两周曾去过的家庭和地方,以评估可能的动物和环境暴露。数据一式两份输入中央数据库,并通过EpiData软件(EpiData Association)进行验证。还调查了患者在疾病发作前两周曾去过的家庭和地方,以评估可能的动物和环境暴露。数据一式两份输入中央数据库,并通过EpiData软件(EpiData Association)进行验证。

案例定义
根据世界卫生组织(WHO)在2003年和2012年的建议,针对可疑NCIP的初始工作案例定义基于SARS和中东呼吸综合征(MERS)案例定义。6-8怀疑为NCIP的病例定义为满足以下四个标准的肺炎:发烧,有无体温记录;肺炎的放射学证据;白细胞计数低或正常或淋巴细胞计数低;并且按照标准临床指南进行抗菌治疗3天后症状没有减轻-或满足上述前三个标准,并且与华南海鲜批发市场具有流行病学联系,或者与其他症状相似的患者接触。一旦获得了有关已确诊病例的新信息,便于2020年1月18日更新了定义可疑病例的流行病学标准。标准如下:发病前14天内到武汉旅行的经历或与武汉发烧或呼吸道症状的患者直接接触。9确诊病例定义为以下至少三种方法之一对呼吸道标本进行2019-nCoV阳性检测的病例:分离2019-nCoV或通过实时逆转录聚合酶检测至少两项阳性结果链反应(RT-PCR)检测2019-nCoV或与2019-nCoV匹配的基因序列。

实验室测试
2019-nCoV实验室测试方法基于世卫组织先前的建议。10从患者获得上下呼吸道标本。提取RNA并使用2019-nCoV特异性引物和探针通过实时RT-PCR进行测试。测试是在湖北省疾控中心的生物安全2级设施中进行的,然后在中国疾控中心的国家病毒疾病控制研究所进行。如果两个靶标(开放阅读框1a或1b,核衣壳蛋白)通过特定的实时RT-PCR检测为阳性,则认为该病例已在实验室确认。将小于37的循环阈值(Ct值)定义为阳性,将大于等于40的Ct值定义为阴性。Ct值定义为37到小于40的中等负载,需要通过重新测试进行确认。如果重复Ct值小于40,并且观察到明显的峰,或者如果重复Ct值小于37,重新测试被认为是积极的。通过三种方法之一从患者的支气管肺泡灌洗液样本中鉴定出基因组:Sanger测序,Illumina测序或纳米孔测序。在中国疾病预防控制中心的增强生物安全实验室3设施中,将呼吸道标本接种到细胞中进行病毒分离。3

统计分析
根据发病日期绘制流行曲线,并覆盖与流行病识别和控制措施有关的关键日期以帮助解释。描述了病例特征,包括人口统计学特征,暴露和卫生保健工作者的状况。潜伏期分布(即从感染到发病的时间延迟)是通过对数正态分布拟合暴露史和发病日期的数据(在一部分病例中具有可用的详细信息)来估计的。通过对一部分病例的疾病发作,首次就诊和入院日期的Weibull分布进行拟合,估算出首次就诊和就诊的分布,并提供详细信息。

我们通过分析12月10日至1月4日期间发病病例的数据来估算疫情的增长速度,因为我们预计在12月13日武汉疫情正式宣布之后,发现的感染比例将很快增加。带有人畜共患病感染的模型(通过使用更新方程式来计算)来确定与华南海产品批发市场没有联系的发病日期,并且我们使用此模型来得出流行病的增长率,流行病的倍增时间和基本繁殖数( [R 0),这是指在未感染人群中,一个病例在其传染期内平均会产生的额外病例的预期数量。我们基于SARS的序列间隔使用了信息性的先验分布作为序列间隔,平均值为8.4,标准偏差为3.8。11

使用MATLAB软件(MathWorks)进行潜伏期,连续间隔,生长速率和R 0的分析。使用SAS软件(SAS Institute)和R软件(R Foundation for Statistics Computing)进行了其他分析。

道德认证
中华人民共和国国家卫生委员会决定对病例和亲密接触者进行数据收集和分析,将其作为持续的公共卫生暴发调查的一部分,因此被认为无需机构审查委员会的批准。

结果
流行病的发生跟着病例的呈指数增长,最近几天的下降很可能是由于对最近发作的病例的不确定性以及鉴定和报告的延迟,而不是发病率的真正拐点(图1)。)。

具体而言,曲线的后半部分并不表示事件案例数量的减少,而是由于截止日期之前确定案例的时间延迟。考虑到随着时间的推移,检测试剂盒的可用性和使用量会增加,因此在解释1月份病例增长速度时应格外小心。大多数最早的病例包括据报告曾接触过华南海鲜批发市场,但从12月下旬开始,非关联病例的数量呈指数增长。

表1.


截至2020年1月22日武汉市新型冠状病毒感染的肺炎患者的特征。

患者的中位年龄为59岁(范围为15至89),在425名患者中,有240名(56%)是男性。15岁以下的儿童没有病例。我们研究了三个时期的病例特征:第一个时期是针对1月1日之前(华南海鲜批发市场关闭之日)发病的患者。第二阶段是发病时间为1月1日至1月11日的患者,这是向武汉提供RT-PCR试剂的日期。第三个时期是那些在1月12日或之后发病的人(表1)。发病较早的患者年龄稍大一些,男性较多,而且更有可能报告有华南海鲜批发市场。在这三个时期中,医护人员中的病例比例逐渐增加(表1)。

图2。

关键的事件发生时间分布。




图3.

关于五个类别(包括16个病例)的暴露和疾病发作日期的详细信息。

我们检查了10例确诊病例的暴露数据,估计平均潜伏期为5.2天(95%置信区间[CI]为4.1至7.0);分布的第95个百分位数为12.5天(95%CI,9.2至18)(图2A)。我们获得了有关5个案例集群的信息,如图3所示。根据这些集群中6对病例的发病日期,我们估计连续时间间隔分布的平均(±SD)为7.5±3.4天(95%CI,5.3至19)(图2B) 。

在截至2020年1月4日的流行曲线中,流行增长率为每天0.10(95%CI,0.050至0.16),而倍增时间为7.4天(95%CI,4.2-14)。使用上面的序列间隔分布,我们估计R 0为2.2(95%CI,1.4至3.9)。

1月1日之前发病的45名患者从发病到首次就诊的持续时间估计平均为5.8天(95%CI,4.3至7.5),与1月1日之间的207名发病的患者相似。 1月1日和1月11日,平均为4.6天(95%CI,4.1至5.1)(图2C)。在1月1日之前发病的44例患者中,从发病到入院的平均持续时间估计为12.5天(95%CI,10.3至14.8),比1月1日至11日之间的189例发病的平均时间更长(平均9.1天; 95%CI:8.6到9.7)(图2D)。我们没有为1月12日或之后发病的患者绘制这些分布图,因为尚未发现那些近期发病且病程较长的患者。

讨论
在这里,我们提供了NCIP传播动力学和流行病学特征的初步评估。尽管大多数最早的病例与华南海鲜批发市场有关,并且患者可能是通过人畜共患病或环境暴露而感染的,但现在很明显,人与人之间的传染已经在发生,而且这种流行病正在逐步蔓延。最近几周。我们的发现为进一步分析提供了重要参数,包括评估控制措施的影响以及对未来感染传播的预测。

我们估计R 0约为2.2,这意味着平均每个患者将感染传播给2.2个其他人。一般情况下,一个流行将只要增加为R 0大于1,和控制措施旨在生殖数量减少到小于1将R 0 SARS的估计为约3,12和SARS暴发成功控制通过隔离患者并仔细控制感染。13就NCIP而言,控制方面的挑战包括许多轻度感染的明显存在14以及隔离病例和隔离其亲密接触者的资源有限。我们对R 0的估计仅限于1月4日之前的时期,因为对疫情的意识增强以及最近几周来检查的可用性和使用率提高,将增加确定的感染比例。武汉市以及后来该国其他地区以及海外的后续控制措施可能降低了传播能力,但在国内其他地方和世界范围内发现的病例数量不断增加,表明该流行病仍在继续蔓延。尺寸增加。尽管自1月23日以来武汉及周边城市的人口检疫将减少向全国其他地方和海外的病例出口,但现在优先确定在其他地方是否正在发生类似强度的本地传播。

值得注意的是,早期病例很少发生于儿童,而425例病例中几乎有一半发生在60岁以上的成年人中,尽管我们的病例定义指定了足够严重的疾病需要医疗救治,具体情况可能会因患儿而有所不同。共存条件。此外,儿童可能不太可能被感染,或者如果被感染,则可能表现出较轻的症状,并且在确定的病例数中,这两种情况均会导致代表性不足。在第一波流行病之后的血清学调查将澄清这个问题。尽管已检测到卫生保健工作者中的感染,但这一比例没有SARS和MERS爆发时高。15SARS和MERS暴发的特征之一是传播的异质性,尤其是超级传播事件的发生,尤其是在医院。尚未为NCIP确定16种超级传播事件,但随着流行病的发展,它们可能成为一个特征。

尽管发病和寻求医疗救助之间的延迟通常很短,在发病后2天内有27%的患者寻求救治,但住院延迟要长得多,其中89%的患者至少要到发病5天才住院(图2)。这表明在疾病的早期阶段难以识别和隔离病例。可能有必要投入大量资源在门诊诊所和急诊科进行检测,以主动发现病例,这是在没有局部扩散的地区进行遏制策略的一部分,并且可以早期进行病例管理。这种方法还将提供有关亚临床感染的重要信息,以更好地评估严重程度。

我们对潜伏期分布的初步估计提供了重要的证据,可以为暴露者提供14天的医学观察期或隔离。我们的估算是基于10个案例的信息,因此有些不准确;重要的是,进一步研究以提供有关此分布的更多信息。当可以获得更多有关NCIP流行病学特征的数据时,将其与SARS和MERS的相应特征以及人类中四种流行的冠状病毒进行详细比较将是有益的。

我们的研究受到对新出现的新型病原体感染的初步调查通常存在的局限性,尤其是在早期阶段,当时对疫情的任何方面知之甚少,并且缺乏诊断试剂。为了提高早期检测和诊断的敏感性,在病例识别中考虑了流行病学历史,一旦获得更多信息,就不断对其进行修改。在1月11日向武汉提供PCR诊断试剂后,可以更轻松地确定已确诊的病例,这有助于我们缩短病例确认的时间。此外,病例检测的最初重点是肺炎患者,但我们现在了解到有些患者可能会出现胃肠道症状,17可能已漏诊了具有非典型症状的早期感染,并且在确诊病例中可能未确定轻度的临床严重感染。18我们没有关于疾病严重程度的详细信息,无法纳入此分析。

总之,我们发现在此阶段,武汉市大约每7.4天NCIP病例的数量就增加一倍。自从12月中旬以来,人与人之间的人与人之间就发生了传播,并在随后的一个月内逐步传播。紧迫的下一步措施包括确定最有效的控制措施,以减少社区内的传播。随着更多地了解流行病学特征和暴发动态,可能需要完善工作案例的定义。应当继续监测病例的特征,以发现流行病学的任何变化,例如,年龄较小的人群或卫生保健工作者中感染的增加。14这些初步推断是在“清单”上做出的,其中包括有关每个确诊病例的详细个人信息,但是可能很快就会有太多病例无法维持这种监视方法,可能还需要其他方法。19

鸣谢
受支持 科技部 中国的 中国国家科技重大专项 (2018ZX10201-002-008-002、2018ZX10101002-003),中美新出现和重新出现的传染病合作计划以及国家重大传染病项目(2018ZX10201002-008-002),国家自然科学基金会(71934002), 国立过敏与传染病研究所 (流感研究和监视卓越中心[CEIRS]合同号HHSN272201400006C),以及 健康医学研究基金(香港)。没有研究者在研究设计,数据的收集,分析和解释,文章的撰写以及将其提交发表的决定中发挥任何作用。研究人员证实他们独立于资助者和赞助者。

博士 李Q,关X.吴P,王X和Dr. B. Cowling,B。Yang,M。Leung和Z. Feng对本文也做出了同样的贡献。

本文表达的观点仅代表作者个人观点,并不代表中国疾病预防控制中心的官方政策。所有作者都宣称没有任何关系或活动可能影响到这项工作。

本文于2020年1月29日发布,并于2020年1月29日在NEJM.org更新。

我们感谢武汉市疾病预防控制中心,黄冈疾病预防控制中心以及武汉市其他县级疾病预防控制中心和医疗机构在现场调查管理和数据收集方面的帮助,并感谢中国疾病预防控制中心国家病毒性疾病预防控制中心在实验室检测方面的帮助。
作者单位
四川(H.Liu); 湖南省疾病预防控制中心,湖南长沙(刘长青),安阳市疾病预防控制中心,河南安阳(邵少坚),盘锦市疾病预防控制中心,辽宁盘锦(H. Li),贵州省疾病预防控制中心,贵州贵阳(ZT),上海嘉定区疾病预防控制中心(YY),南昌市疾病预防控制中心,江西南昌( ZD),内蒙古呼和浩特的内蒙古疾病预防控制综合中心(BL)和上海的宝山区疾病预防控制中心(ZM)—都在中国。

请向中国北京市昌平区昌百路155号中国疾病预防控制中心的冯博士发送转载请求,或发送至fengzj@chinacdc.cn;致中国香港薄扶林沙宣道21号香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院梁GM博士或Cowling博士,或发送电子邮件至gmleung@hku.hk或bcowling @ hku.hk;或致电湖北省武汉市洪山区卓道泉北路35号湖北省疾病预防控制中心的杨博士,或致电49205957@qq.com

参考文献
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